Giriş
Obezite, günümüzde küresel sağlık sorunlarının başında gelmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre dünya genelinde obezite prevalansı son 40 yılda üç kat artmıştır. Bu artış, yalnızca beslenme alışkanlıkları ve yaşam tarzı ile açıklanamaz. Genetik faktörlerin rolü, ikiz ve aile çalışmaları ile defalarca kanıtlanmıştır.
Obezite, birçok hastalık gibi multifaktöriyel bir yapıya sahiptir. Bu da hem genetik hem de çevresel faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıktığı anlamına gelir. Bazı bireylerde obeziteye yatkınlık, poligenik kalıtımın etkisiyle oluşurken, bazı nadir olgularda tek bir gendeki mutasyon monogenik obeziteye yol açmaktadır. Ayrıca doğuştan gelen bazı sendromlarla birlikte görülen sendromik obezite tabloları da mevcuttur.
Bu yazıda, obezitenin genetik temellerini, monogenik ve poligenik formlarını, sendromik tiplerini ve güncel tedavi yaklaşımlarını ayrıntılı olarak ele alacağız.
  |
| Obezite ve Genetik |
Monogenik Obezite
Monogenik obezite, tüm obezite vakalarının yaklaşık %1–4’ünü oluşturur. Bu formda, tek bir gendeki kalıtımsal mutasyon obezitenin temel sebebidir. Genellikle otozomal dominant veya otozomal resesif şekilde kalıtılır ve sonraki nesillere %25–50 oranında aktarılabilir.
Leptin Metabolizması ile İlişkili Genler
POMC (Proopiomelanokortin): Mutasyonları hem otozomal dominant hem de resesif kalıtılabilir.
PCSK1 (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Type 1): Mutasyonları otozomal resesif kalıtılır.
LEPR (Leptin Reseptör): Leptin sinyalini hücre içine iletir, mutasyonları resesif kalıtılır.
LEP (Leptin): Leptin hormonu üretiminden sorumlu gendir. Mutasyonları nadir fakat ciddi obeziteye neden olur.
Melanokortin Metabolizması ile İlişkili Genler
MC4R (Melanokortin 4 Reseptör): Monogenik obezitenin en sık görülen genetik nedenidir. Mutasyonları hem otozomal dominant hem resesif kalıtılabilir.
Bu genlerdeki mutasyonlar çoğunlukla izole obezite ile ilişkilidir; yani obeziteye başka sendromik bulgular eşlik etmez. Günümüzde bu genetik yolakların hedeflenmesine yönelik tedavi seçenekleri araştırılmaktadır.
Poligenik Obezite
Obezitenin en yaygın formudur ve birçok genetik varyantın küçük etkilerinin birleşimi ile ortaya çıkar. Tek başına hastalığa yol açmayan genetik değişiklikler, çevresel faktörlerle birleştiğinde obezite riskini artırır.
Poligenik Obezite ile İlişkili Genler
ADRB2 (β2 Adrenerjik Reseptör): Enerji metabolizmasını düzenler.
ADRB3 (β3 Adrenerjik Reseptör): Yağ dokusu metabolizmasında görev alır.
ADRB1 (β1 Adrenerjik Reseptör): Kalp hızı ve metabolik hız üzerinde etkilidir.
ADIPOQ (Adiponektin): İnsülin duyarlılığı ve enerji dengesinde kritik rol oynar.
GAD2 (Glutamik Asit Dekarboksilaz): Beyinde iştah düzenlenmesine katkı sağlar.
ENPP1: İnsülin sinyal yolaklarında görev alır.
SLC6A14: Aminoasit ve nörotransmitter taşıyıcısıdır, besin alımını düzenler.
PPAR-γ (Peroksizom Proliferatörle Aktive Olan Reseptör γ): Lipid metabolizmasının düzenlenmesinde kritik rol oynar.
Çevresel Faktörlerin Rolü
Poligenik obezite, genetik yatkınlık ile birlikte çevresel faktörlerden güçlü şekilde etkilenir.
Yüksek kalorili beslenme
Fiziksel aktivite yetersizliği
Uyku düzensizliği
Psikososyal stres
Hormon dengesizlikleri
Bu nedenle genetik riski yüksek bireylerde bile yaşam tarzı değişiklikleri obezite gelişimini azaltmada önemli rol oynar.
Sendromik Obezite
Sendromik obezite, obezitenin nadir fakat ciddi bir alt grubudur. Genetik temeli son derece belirgindir ve genellikle doğuştan gelen multisistemik anomaliler ile birlikte görülür.
Başlıca Sendromlar
Prader-Willi Sendromu: 15. kromozomdaki delesyon veya uniparental disomi ile ilişkilidir. Şiddetli iştah artışı, obezite, hipotoni ve zihinsel gerilik ile karakterizedir.
Bardet-Biedl Sendromu: Obeziteye retina dejenerasyonu, polidaktili, renal anomaliler ve hipogonadizm eşlik eder.
Laurence-Moon Sendromu: Bardet-Biedl sendromuna benzer fakat nörolojik bulgular daha baskındır.
Bu sendromların tanısı, hastanın izleminde ve tedavi planlamasında kritik önem taşır.
Obezite ve Epigenetik
Genetik faktörlerin yanında epigenetik mekanizmalar da obezite gelişiminde önemli rol oynar. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA’lar gen ekspresyonunu etkileyerek obezite riskini şekillendirebilir.
Örneğin anne karnında yetersiz beslenme veya yüksek şeker maruziyeti, bebeğin ileriki yaşlarda obezite riskini artırabilecek epigenetik değişikliklere yol açabilir.
Genetik Testler ve Danışmanlık
Obezite riski taşıyan bireylerde genetik testler, risk faktörlerinin belirlenmesine ve uygun tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine katkı sağlar.
Monogenik obezite vakalarında genetik tanı, kesin tedavi planlaması açısından kritiktir.
Poligenik obezitede ise genetik testler, bireyselleştirilmiş beslenme ve egzersiz programlarına yol gösterir.
Genetik danışmanlık, ailelere hem riskleri hem de önleme yöntemlerini aktararak sağlık yönetiminde önemli rol oynar.
Tedavi Yaklaşımları
Obezitenin tedavisinde multidisipliner yaklaşım esastır:
Yaşam tarzı değişiklikleri: Diyet, egzersiz, uyku düzeni.
Farmakolojik tedavi: İştah baskılayıcı veya metabolizmayı düzenleyici ilaçlar.
Cerrahi tedavi: Bariyatrik cerrahi, özellikle genetik riski yüksek ve ileri derecede obez bireylerde düşünülebilir.
Gelecek vizyonu: Genetik bilgilere dayalı kişiselleştirilmiş tedavi ve farmakogenetik yaklaşımlar.
Sonuç
Obezite, hem genetik hem de çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi ile ortaya çıkan, küresel ölçekte ciddi bir sağlık sorunudur. Monogenik, poligenik ve sendromik obezite formlarının anlaşılması, hastaların risk faktörlerinin belirlenmesi ve kişiye özel tedavi planlarının oluşturulmasında kritik rol oynar.
Gelecekte, genetik testler ve epigenetik çalışmaların artmasıyla, obezitenin önlenmesi ve tedavisinde daha etkili bireyselleştirilmiş yaklaşımlar mümkün olacaktır.
Kaynaklar
Farooqi IS, O’Rahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocr Rev. 2023.
Choquet H, Meyre D. Genetics of obesity: what have we learned? Curr Genomics. 2022.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) Database.
