Diabetes mellitus, insülin eksikliği ve/veya etkisizliği ile karakterize kronik bir metabolik hastalıktır. En belirgin bulgusu hiperglisemidir. Ancak diyabet, yalnızca metabolik bir bozukluk değil, aynı zamanda genetik altyapısı güçlü bir hastalık olarak da değerlendirilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, diyabetin gelişiminde genetik faktörlerin çevresel etkilerle birlikte hastalığın seyrini belirlemede önemli rol oynadığını göstermektedir.
Tip 1 ve Tip 2 diyabet başta olmak üzere birçok diyabet formu, farklı kalıtım mekanizmaları ile ilişkili olabilir. Bu yazıda, poligenik ve monogenik diyabet türlerini, bunların genetik nedenlerini, tanı ve yönetim stratejilerini ayrıntılı şekilde inceleyeceğiz.
Tip 1 ve Tip 2 Diyabet: Genetik Yatkınlık Nasıl Gelişir?
Tip 1 diyabet, genellikle çocukluk ya da ergenlik döneminde başlayan, otoimmün bir süreç sonucunda pankreas beta hücrelerinin tahribiyle karakterize bir hastalıktır. HLA sınıf II gen bölgesi, özellikle HLA-DR3, DR4 ve DQ8 allelleri Tip 1 diyabet gelişiminde önemli genetik yatkınlık oluşturur. Ayrıca INS, CTLA4, PTPN22, IL2RA gibi genlerdeki varyantlar da Tip 1 diyabetle ilişkilidir.
Tip 2 diyabet ise genellikle erişkin yaşta ortaya çıkar ve insülin direncine bağlı olarak gelişir. Bu form, obezite, fiziksel inaktivite gibi çevresel etkenlerle birlikte poligenik bir kalıtım gösterir. En belirgin genetik belirleyicilerden biri TCF7L2 genidir. Bunun dışında PPARG, KCNJ11, FTO gibi birçok gen de Tip 2 diyabet riskini artırabilir.
Her iki diyabet formunda da aile öyküsü önemli bir risk faktörüdür. Ailede birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü bulunması, özellikle Tip 2 diyabet için riski ciddi şekilde artırmaktadır.
Monogenik Diyabet Türleri: MODY ve Diğer Nadir Formlar
Monogenik diyabetler, tek bir gende meydana gelen mutasyonlara bağlı olarak gelişen nadir diyabet türleridir. Genellikle genç yaşta başlar ve Tip 1 veya Tip 2 diyabet ile kolayca karıştırılabilir. Tanı genellikle genetik analiz ile doğrulanır. Bu grup içinde en sık rastlanan form, MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) olarak adlandırılır.
| MODY Türü | Gen | Kalıtım | Klinik Özellikler |
|---|---|---|---|
| MODY1 | HNF4A | Otozomal dominant | Makrozomi, neonatal hipoglisemi |
| MODY2 | GCK | Otozomal dominant | Hafif, stabil hiperglisemi |
| MODY3 | HNF1A | Otozomal dominant | Glikozüri, oral tedaviye iyi yanıt |
| MODY5 | HNF1B | Otozomal dominant | Renal kistler, böbrek anomalileri |
| MODY6–13 | Çeşitli | Dominant/Reçesif | Nörogelişimsel bozukluklar, retina displazisi vb. |
MODY tanısı alan bireylerde aile bireylerinin de genetik test ile taranması önemlidir. Tedavi yaklaşımı, hangi genin mutasyona uğradığına bağlı olarak değişebilir. Örneğin MODY2 (GCK) hastalarında genellikle tedavi gerekmezken, MODY3 hastalarında sülfonilüre grubu ilaçlara yüksek yanıt alınabilir.
Neonatal Diyabet: Kalıcı ve Geçici Formlar
Neonatal diyabet, doğumdan sonraki ilk 6 ayda ortaya çıkan ve monogenik nedenlere bağlı olan bir diyabet formudur. Bu tür diyabet ABCC8, KCNJ11, INS ve PDX1 gibi genlerdeki mutasyonlarla ilişkilidir. Klinik olarak iki formda görülür:
Geçici Neonatal Diyabet (TNDM): Genellikle 12. haftaya kadar geriler, fakat ergenlikte yeniden ortaya çıkabilir.
Kalıcı Neonatal Diyabet (PNDM): Yaşam boyu devam eder.
Bazı neonatal diyabet olgularında nörolojik belirtiler, kas tonusu düşüklüğü veya gelişimsel gecikme gibi ek bulgular da eşlik edebilir. Genetik tanı, prognoz belirleme ve kişiye özel tedavi yaklaşımı için oldukça kritiktir.
Diyabetle İlişkili Genetik Sendromlar ve Nadir Formlar
Diyabet, yalnızca klasik tip 1, tip 2 ve MODY formlarıyla sınırlı değildir. Bazı sendromik ya da metabolik bozukluklarda da diyabet ortaya çıkabilir:
Wolfram Sendromu (WFS1, CISD2): Diabetes mellitus, diabetes insipidus, optik atrofi ve işitme kaybı ile karakterizedir.
Lipodistrofiler (LMNA, PPARG, BSCL2, AGPAT2): Yağ dokusunun kısmen ya da tamamen kaybı ile birlikte gelişen ağır insülin direnci ve diyabet görülür.
Mitokondriyal Diyabet: MELAS gibi sendromlarda görülebilir. Genellikle geç başlangıçlı ve multisistemiktir.
İnsülin Reseptör Mutasyonları (INSR): Rabson-Mendenhall ve Donohue sendromlarında ağır insülin direnci ve büyüme geriliği vardır.
Bu nadir diyabet formlarının tanınması, özellikle klasik diyabet tedavilerine yanıt alınamayan olgularda oldukça önemlidir.
Genetik Yatkınlık Testleri Kimlere Önerilir?
Genetik testlerin rastgele değil, belirli klinik şüpheyle yapılması gerekir. Aşağıdaki durumlarda genetik test yapılması önerilir:
Ailede erken yaşta diyabet öyküsü olan bireyler
Tedaviye yanıt vermeyen, atipik diyabet seyri gösteren olgular
Hiperglisemisi olan ama insülin ihtiyacı düşük bireyler
Renal anomaliler, işitme kaybı, gelişimsel bozukluk gibi eşlik eden bulgular
Neonatal diyabetli bebekler
Gestasyonel diyabet öyküsü olan genç anneler
Poligenik Risk Skorları: Tip 2 Diyabette Yeni Dönem
Poligenik risk skorları (PRS), birden fazla genetik varyantın birlikte analiz edilerek bireyin hastalık riski için puanlanmasıdır. Tip 2 diyabet için geliştirilen PRS algoritmaları, hastalığın erken dönemde belirlenmesine olanak sağlar. Özellikle yaşam tarzı değişikliklerine duyarlı bireylerin belirlenmesinde faydalı olabilir.
PRS şu anda yaygın klinik uygulamada olmasa da, araştırma düzeyinde birçok merkezde kullanılmaktadır ve gelecekte bireysel önleyici stratejilerin temelini oluşturabilir.
MODY Alt Tiplerinde Tanısal ve Tedavi Farklılıkları
Her MODY tipi farklı genetik bozukluklara ve klinik seyirlere sahiptir. Örneğin:
MODY2 hastalarında diyabet tedavisine gerek olmayabilir.
MODY3 (HNF1A) hastalarında düşük doz oral antidiyabetikler yeterli olabilir.
MODY5 hastalarında renal yetmezlik gelişebilir, bu nedenle erken tanı böbrek fonksiyonlarını korumada kritiktir.
Bu farklılıklar nedeniyle tanının doğruluğu tedavi kararlarını doğrudan etkiler. Klinik ipuçları ile genetik sonuçların birlikte değerlendirilmesi gerekir.
Farmakogenetik Yaklaşımlar: Tedaviyi Genetik Belirlesin
Farmakogenetik, bireyin genetik yapısına göre ilaçların etkinliğini ve yan etkilerini öngören bir disiplindir. Diyabet tedavisinde:
CYP2C9: Sülfonilüre metabolizmasını etkiler
SLCO1B1: Statin yan etkisi riskiyle ilişkilidir
TCF7L2: Metformin tedavisine yanıtı etkileyebilir
Bu testler sayesinde kişiye özel tedavi planlaması yapılabilir ve ilaçlara bağlı komplikasyon riski azaltılabilir.
Genetik Danışmanlık Süreci: Birey ve Aileyi Bilgilendirme
Genetik tanı koymak kadar, bu tanıyı bireye ve ailesine doğru şekilde iletmek de çok önemlidir. Danışmanlık süreci şunları içerir:
Varyantın klinik anlamının anlatılması
Kalıtım paterninin açıklanması (otozomal dominant, resesif vb.)
Aile bireylerinin test edilip edilmeyeceğine karar verilmesi
Psikolojik destek sağlanması
Bu süreç, hasta haklarını ve etik ilkeleri gözeten bir yaklaşımla yürütülmelidir.
Türkiye’de Genetik Diyabet Testlerine Erişim ve Uygulamalar
Türkiye’de üniversite hastaneleri, bazı devlet hastaneleri ve özel genetik merkezlerde genetik diyabet testleri yapılmaktadır. Sağlık Bakanlığı’nın nadir hastalıklar stratejisi kapsamında, monogenik diyabetler daha sık tanınmaya başlamıştır. Ancak test erişimi hâlâ bölgesel farklılıklar göstermektedir. Genetik testlerin SGK kapsamına alınması, tanı oranlarını artıracaktır.
Kaynaklar
Xu J et al. Genetic and environmental risk factors in type 2 diabetes: updated insights from 2024. Diabetologia. 2024.
Wu H et al. Monogenic diabetes: advances in diagnosis and management. Nat Rev Endocrinol. 2024.
NCBI Gene Reviews, MODY and Neonatal Diabetes Updates. 2024.
WHO Genomic Medicine Framework. 2024.
Flannick J et al. Genetics of diabetes: what have we learned? Cell Metab. 2023.
