Epilepsinin Genetik Altyapısı ve Kalıtım Mekanizmaları

Epilepsi, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen ve tekrarlayan nöbetlerle karakterize edilen bir nörolojik hastalık grubudur. Epilepsi vakalarının yaklaşık %40’ında genetik faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir. Ancak, genetik tanısı konulabilen epilepsi vakaları tüm hastaların yalnızca %1’ini oluşturmaktadır. Bu durum, epilepsinin büyük oranda poligenik ve multifaktöriyel bir hastalık olduğunu göstermektedir. Hastalığın tanı ve tedavi süreci multidisipliner bir yaklaşım gerektirir; çocuk nörologları, tıbbi genetik uzmanları, radyologlar ve diğer branşlardan hekimler birlikte çalışarak kapsamlı bir değerlendirme yapmalıdır.

Bu yazıda epilepsinin genetik altyapısı, Mendel tipi ve Mendel tipi olmayan kalıtım modelleri, ilgili genler ve genetik danışmanlığın önemi ayrıntılı bir şekilde ele alınacaktır.

Mendel Tipi (Basit) Kalıtım

Mendel tipi kalıtım; otozomal dominant, otozomal resesif, X’e bağlı dominant, X’e bağlı resesif ve mitokondriyal kalıtım türlerini içerir. Epilepsinin fenotipin yalnızca bir kısmını oluşturduğu 160’dan fazla tek gen hastalığı tanımlanmıştır. Ancak bu hastalıklar tüm epilepsilerin yalnızca %1’ini kapsar.

Tek gen hastalıkları arasında nörokutanöz hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar, kortikal gelişim malformasyonları ve kalıtsal metabolik hastalıklar yer alır. Bu tablolar genellikle mental retardasyon, gelişme geriliği ve diğer nörolojik bulgularla birlikte seyreder.

Örnek Tek Gen Hastalıkları

• Tuberoz Sklerozis Kompleksi (TSC): Otozomal dominant geçişlidir. TSC1 ve TSC2 genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir.
• Frajil X Sendromu: X’e bağlıdır ve FMR1 geni mutasyonları ile ilişkilidir.
• Angelman Sendromu: 15q11-13 delesyonu ve UBE3A, GABRB3, GABRA5, GABRG3 genlerindeki bozukluklarla ilişkilidir.
• Rett Sendromu: X’e bağlı dominant geçişlidir. MECP2 geni mutasyonlarından kaynaklanır.
• Nörofibromatozis Tip 1 ve 2: Otozomal dominant geçişlidir, NF1 ve NF2 genleri sorumludur.
• Huntington Hastalığı: Otozomal dominant geçişlidir, HTT genindeki trinükleotid tekrarlarının artışı ile ilişkilidir.

Otozomal Resesif Geçişli Hastalıklar

• Unverricht-Lundborg Hastalığı (EPM1): İlk tanımlanan progresif miyoklonik epilepsi hastalığıdır.
• Lafora Cismi Hastalığı (EPM2): EPM2A (Laforin) genindeki mutasyonlarla ilişkilidir.

Mitokondriyal Geçişli Hastalıklar

• MERRF: Miyoklonik epilepsi ve “ragged-red” liflerle karakterizedir. mtDNA’da 8344 A-G mutasyonu bulunur.
• MELAS: Mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve strok benzeri epizodlarla karakterizedir.

X’e Bağlı Hastalıklar

• X’e Bağlı Lissensefali
• Ailesel Subkortikal Band Heterotopisi
• Ailesel Periventriküler Heterotopi

Primer Mendel Tipi Epilepsiler

Saf epilepsi sendromları tek gen hastalıklarının küçük bir kısmını oluşturur. Otozomal dominant idiyopatik epilepsiler hem jeneralize hem parsiyel epilepsileri kapsar.

• Selim Ailesel Yenidoğan Konvülsiyonu (SAYK): KCNQ2 ve EBN1 genleri sorumludur.
• Selim Ailesel İnfantil Konvülsiyon (SAİK)
• Otozomal Dominant Noktürnal Frontal Lob Epilepsisi (ODNFLE): CHRNB2 geni ile ilişkilidir.
• Febril Nöbet Artı Jeneralize Epilepsi (FNJE): SCN1A ve FNJE2 genleri sorumludur.

Mendel Tipi Olmayan (Kompleks) Kalıtım

Epilepsi vakalarının çoğunluğu multifaktöriyel kalıtım gösterir. Yani hastalığın oluşumunda birden fazla gen ve çevresel faktörler birlikte rol oynar. Akraba bireylerde epilepsi sıklığı bu genetik paylaşım nedeniyle daha yüksektir.

Genel popülasyonda epilepsi görülme oranı yaklaşık %1 iken, epilepsili birinci derece akrabalarda bu oran %2-8’e çıkmaktadır.

İdiyopatik Jeneralize Epilepsi (İJE)

Bilinen bir nedeni olmayan nöbetlerle seyreden İJE sendromlarında kompleks kalıtım paterni gözlemlenir.

Sorumlu Tutulan Bazı Genler

• EJM1
• CHRNA7
• EFHC1

Genetik Danışmanlık ve Multidisipliner Yaklaşımın Önemi

Epilepside genetik danışmanlık, yalnızca hasta ve aileleri bilgilendirmekle kalmaz, aynı zamanda hekimler ve tıp öğrencileri için de yol gösterici bir araçtır. Tanı ve tedavi sürecinde genetik testlerin doğru yorumlanması büyük önem taşır. Bu süreçte:

• Çocuk nörologları, nöbet tiplerini ve klinik seyrini değerlendirir.
• Tıbbi genetik uzmanları, kalıtım modelleri ve genetik testlerin yorumlanmasında görev alır.
• Nörolojik görüntüleme ve Yeni Nesil Dizileme (NGS) gibi modern tanı yöntemleri, genetik nedenlerin aydınlatılmasına katkı sağlar.

Epigenetik Faktörlerin Rolü

Son araştırmalar, epilepsinin yalnızca genetik değil, epigenetik değişikliklerden de etkilendiğini göstermektedir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmalar, nöbet eşiğini ve hastalığın şiddetini etkileyebilir. Bu bulgular, gelecekte epilepsi tedavisinde epigenetik hedefli ilaçların geliştirilebileceğini göstermektedir.

Kişiselleştirilmiş Tıp Yaklaşımları

CRISPR-Cas9 gibi genom düzenleme teknolojileri ve farmakogenetik çalışmalar, epilepsinin moleküler düzeyde hedeflenmesi için umut vaat etmektedir. Ayrıca farmakogenetik araştırmalar, her bireyin genetik yapısına uygun ilaçların seçilmesine olanak sağlar.

Sonuç

Epilepsi, genetik ve çevresel faktörlerin bir arada etkili olduğu karmaşık bir hastalık grubudur. Mendel tipi kalıtım modelleri ile açıklanan nadir sendromlar olsa da epilepsilerin çoğu multifaktöriyel bir temele sahiptir. Bu nedenle genetik testler, klinik değerlendirme ve multidisipliner yaklaşım epilepsinin yönetiminde kritik rol oynar. Gelecek, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının epilepsi tedavisinde önemli bir yer tutacağını göstermektedir.

Kaynaklar

1. PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
2. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/
3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. https://www.ninds.nih.gov/