Giriş
Migren, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen, karmaşık ve heterojen bir nörolojik hastalıktır. Baş ağrısı ataklarının yanı sıra bulantı, kusma, ışık ve sese hassasiyet gibi ek semptomlarla seyreden migren, yaşam kalitesini ciddi şekilde düşürebilir. Son yıllarda yapılan genetik araştırmalar, migrenin yalnızca çevresel tetikleyicilerden değil, aynı zamanda güçlü bir genetik yatkınlıktan da etkilendiğini ortaya koymuştur.
İkiz çalışmaları, migrenin kalıtım oranını %30–60 arasında göstermektedir. Özellikle auralı migren vakalarında genetik faktörlerin daha belirgin olduğu saptanmıştır. Ancak migrenin genetik yapısı tek genle açıklanamaz; poligenik ve multifaktöriyel bir özellik gösterir. Nadir görülen hemiplejik migren gibi bazı özel formlar ise doğrudan tek gen mutasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.
Bu yazıda, migrenin genetik temellerini, hemiplejik migrenle ilişkili genleri, aday gen çalışmalarını, FV Leiden mutasyonu ile migren bağlantısını ve güncel genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) bulgularını ele alacağız.
  |
| Migren ve genetik |
Migren ve Genetik Yatkınlık
Migren, çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle birlikte genetik yatkınlığın etkileşimi sonucunda ortaya çıkar. Uyku düzensizlikleri, stres, hormonal değişiklikler ve beslenme alışkanlıkları atakları tetikleyebilir. Ancak kişinin bu tetikleyicilere duyarlılığı büyük ölçüde genetik faktörlerle belirlenir.
Auralı migren: Genetik etkiler daha güçlüdür.
Aurasız migren: Çevresel faktörlerin etkisi daha fazladır.
Hemiplejik migren: Tek gen mutasyonlarına bağlıdır ve kalıtım otozomal dominanttır.
Hemiplejik Migren ve Monogenik Kalıtım
Hemiplejik migren, migrenin nadir görülen fakat en iyi tanımlanmış genetik formudur. Bu tip migren, tek gen mutasyonlarıyla ilişkilidir ve otozomal dominant şekilde kalıtılır. Çoğunlukla çocukluk ya da ergenlik çağında başlar ve migren atağına eşlik eden tek taraflı geçici felç (hemiparezi) ile karakterizedir.
İlişkili Genler
CACNA1A
Kalsiyum kanalı alt birimini kodlar.
Mutasyonları, hemiplejik migrenin yanı sıra epilepsi ve spinoserebellar ataksi gibi nörolojik bozukluklara da yol açabilir.
ATP1A2
Hücre içi iyon dengesini sağlayan Na⁺/K⁺ ATPaz pompasını kodlar.
Mutasyonları, migren atağı sırasında beyin hücrelerinde aşırı uyarılmaya yol açar.
SCN1A
Sodyum kanal genidir.
Mutasyonları, hemiplejik migren ve Dravet sendromu gibi epileptik ensefalopatilerle ilişkilidir.
Bu üç gen, migrenin aslında bir kanalopati (iyon kanal hastalığı) olabileceğini göstermektedir.
Genetik Test Ne Zaman Düşünülmeli?
Her migrenli hastada genetik test yapılması gerekmez. Ancak aşağıdaki durumlarda genetik test önerilebilir:
Çocukluk çağında başlayan ağır migren atakları
Hemiparezi, bilinç kaybı veya ataksi gibi ciddi nörolojik bulgular
Ailede benzer öykülerin bulunması
Genetik testler, özellikle CACNA1A, ATP1A2 ve SCN1A genlerini kapsayan panellerle yapılır. Tanı doğrulandıktan sonra genetik danışmanlık, hem hasta hem de aile bireyleri için kritik öneme sahiptir.
Aday Gen Çalışmaları ve Polimorfizmler
Hemiplejik migren dışında kalan yaygın migren tiplerinde, tek bir sorumlu gen bulunmamaktadır. Ancak yapılan çalışmalar, bazı genlerin migrene yatkınlıkta rol oynayabileceğini göstermektedir.
Öne Çıkan Genler
Serotonin reseptör genleri (HTR1A, HTR2A)
Dopamin reseptör genleri (DRD2, DRD4)
ACE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) polimorfizmleri
MTDH (metadherin) ve LRP1 (lipoprotein reseptör proteini 1) genleri
Bu aday genler, migrenin poligenik yapısına işaret eder. Ancak sonuçlar her zaman tutarlı değildir, çünkü çevresel faktörlerle genetik etkileşim oldukça karmaşıktır.
GWAS Çalışmaları ve Migren Genetiğinde Yeni Dönem
2000’li yılların sonundan itibaren yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), migrenin poligenik doğasına ışık tutmuştur.
Anttila et al., 2013 (Nature Genetics) → Migrenle ilişkili 12 yeni lokus bulundu.
Gormley et al., 2016 (Nature Genetics) → 38 genetik risk lokusu tanımlandı.
Hautakangas et al., 2022 (Nature Genetics) → 123 risk lokusu ortaya çıkarıldı, migrenin nöronal iletişim, vasküler regülasyon ve ağrı mekanizmalarıyla ilişkisi doğrulandı.
Bu çalışmalar, migrenin sadece bir beyin hastalığı değil, aynı zamanda nörovasküler bir bozukluk olduğunu göstermektedir.
FV Leiden Mutasyonu ve Migren
FV Leiden mutasyonu, pıhtılaşma sistemini etkileyen bir genetik varyanttır. Mutasyon taşıyıcılarında kanın pıhtılaşma eğilimi artar.
Migrenle ilişki: Özellikle auralı migren hastalarında FV Leiden mutasyonu daha sık görülmüştür.
Klinik önem: Bu mutasyonu taşıyan migrenlilerde inme riski artabilir. Ancak her migren hastasında FV Leiden testi yapılması önerilmez.
Test, sadece klinik öykü ve risk faktörleri bulunan hastalarda düşünülmelidir.
Çevresel Faktörlerle Genetik Etkileşim
Genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel faktörler migrenin seyrini belirgin şekilde etkiler.
Uyku düzensizliği
Stres
Hormonal değişiklikler (özellikle kadınlarda östrojen dalgalanmaları)
Beslenme ve kafein tüketimi
Bu faktörlerin yönetimi, genetik yatkınlığı değiştirmese de migren ataklarını azaltmada etkilidir.
Migren ve Genetik Çalışmaların Klinik Yansımaları
Hastalar için: Migren genetik yönü olan bir hastalıktır. Ancak tek başına genetik test, hastalığı açıklamak için yeterli değildir. Çevresel faktörlerin kontrolü, yaşam tarzı düzenlemeleri tedavinin temelini oluşturur.
Hekimler için: Erken başlangıçlı, şiddetli veya nörolojik bulgularla seyreden olgularda genetik test yapılmalı; rutin migren vakalarında ise gerek yoktur.
Gelecek için: Poligenik risk skorları, bireyselleştirilmiş migren tedavisinde kullanılabilecek potansiyele sahiptir.
Sonuç
Migren, genetik ve çevresel faktörlerin iç içe geçtiği poligenik bir hastalıktır. Hemiplejik migren gibi nadir formlar tek gen mutasyonlarıyla açıklanabilirken, yaygın migren tiplerinde poligenik risk faktörleri rol oynamaktadır.
Günümüzde yapılan GWAS çalışmaları, migrenin nöronal iletişim, damar yapısı ve ağrı mekanizmalarıyla ilişkisini ortaya koymuştur. Gelecekte genetik bilgiler, kişiye özel tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinde kritik rol oynayacaktır.
Güncel Kaynaklar
Anttila V, et al. Genome-wide meta-analysis identifies new susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2013.
Gormley P, et al. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2016.
Hautakangas H, et al. Genome-wide analysis of migraine in 102,084 cases identifies 123 risk loci. Nat Genet. 2022.
Ebrahimi-Fakhari D, Pearl PL. Clinical spectrum of hemiplegic migraine and its genetic basis. Pediatr Neurol. 2010.
Russell MB, Olesen J. Migraine: a complex genetic disorder. Lancet Neurol. 1995.
De Vries B, et al. Molecular genetics of migraine. Hum Genet. 2009.
