Giriş: Genetik Testlerde Belirsizlikle Karşılaşmak
Genetik testler günümüzde birçok hastalığın tanısında ve risk analizinde vazgeçilmez bir araç haline gelmiştir. Ancak bu testlerin sonuçları her zaman net bir şekilde “patojenik” ya da “benign” olarak sınıflandırılamaz. Bazı genetik değişikliklerin hastalıkla ilişkisi henüz kesinleşmemiş olabilir. İşte bu noktada “VUS (Variant of Uncertain Significance)” yani “Önemi Bilinmeyen Varyant” kavramı devreye girer. Bu varyantlar, özellikle yeni nesil dizileme (NGS) gibi yüksek hacimli analizlerde (bkz. NGS)sıklıkla karşımıza çıkar ve genetik danışmanlık sürecini önemli ölçüde etkiler.
VUS Nedir?
VUS (Variant of Uncertain Significance), genetik test sonucunda saptanan ancak klinik anlamı tam olarak netleştirilememiş genetik değişikliklerdir. Bu varyantların hastalık oluşturup oluşturmadığı kesin değildir. Patojenik varyantlar gibi tedavi veya izlem sürecini doğrudan etkilemezler; ancak hastalıkla ilişkili olma potansiyeli taşıdıkları için klinisyenlerin dikkatli yaklaşmasını gerektirirler.
Genetik Varyant Sınıflandırması ve VUS’un Yeri
Genetik varyantlar genellikle şu beş kategoriden birine yerleştirilir:
Patojenik (hastalığa neden olan)
Olası Patojenik (yüksek olasılıkla hastalığa neden olan)
VUS – Önemi Bilinmeyen Varyant
Olası Benign (yüksek olasılıkla zararsız)
Benign (zararsız)
VUS, bu sınıflandırmanın ortasında yer alır ve en fazla belirsizlik içeren gruptur. Bu nedenle, bu varyantlar hakkında verilen kararlar dikkatli bir şekilde alınmalı ve tek başına klinik tanı koymak için kullanılmamalıdır.
VUS’ların Nedenleri ve Ortaya Çıkışı
VUS’ların ortaya çıkmasının başlıca nedenleri:
Varyantın daha önce bilimsel literatürde bildirilmemiş olması
Popülasyon sıklığı hakkında yeterli veri olmaması
İn siliko (bilgisayarlı) analizlerin çelişkili sonuçlar vermesi
Fonksiyonel deneysel çalışmaların eksikliği
Genetik bilimindeki gelişmelerle birlikte, bu varyantlar zamanla yeniden sınıflandırılabilir. Örneğin, başlangıçta VUS olarak raporlanan bir varyant, daha sonra yapılan çalışmalarla patojenik ya da benign olarak yeniden değerlendirilerek sınıfı değiştirilebilir.
VUS Yönetiminde Klinik Yaklaşım
VUS rapor edilen bir bireyde izlenecek yol, genellikle multidisipliner bir ekip tarafından belirlenir. Bu süreçte aşağıdaki adımlar büyük önem taşır:
1. Genetik Danışmanlık
VUS sonucu alan bireyler, konunun uzmanı bir genetik danışman tarafından bilgilendirilmelidir. Varyantın kesin bir anlamı olmadığı açıkça ifade edilmeli; ancak gelecekte yeniden değerlendirme gerekebileceği vurgulanmalıdır.
2. Aile Taraması
Aile bireylerinde aynı varyantın olup olmadığının araştırılması (segregasyon analizi) önemlidir. Eğer benzer klinik özellikler taşıyan bireylerde aynı varyant mevcutsa, bu durum varyantın anlamlandırılmasına katkı sağlayabilir.
3. Fonksiyonel Testler
Laboratuvar ortamında yapılan biyokimyasal testler, hücresel düzeyde proteinin etkisini değerlendirmeye yardımcı olur. Ancak bu testler sınırlı merkezlerde yapılabilmekte ve zaman alıcı olabilmektedir.
4. Veri Tabanı Takibi
ClinVar, LOVD, Varsome, Franklin gibi veri tabanları düzenli olarak güncellenmektedir. Hastaların test sonuçlarının bu verilerle karşılaştırılması ve yeni bilgi çıktığında yeniden yorumlanması gereklidir.
Kanser Genetiğinde VUS’un Rolü
VUS’lar özellikle BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53 gibi kanserle ilişkili genlerde sıkça rapor edilir. Meme ve over kanseri riski taşıyan bireylerde VUS varlığı, risk hesaplamasını ve tarama programlarını karmaşık hale getirir. Bu durumlarda:
Ailede kanser öyküsü varsa daha sıkı izlem önerilir.
Rutin koruyucu cerrahi kararları yalnızca VUS varlığına dayanarak alınmaz.
Klinik bulgularla birlikte yorum yapılır.
VUS’ların Yeniden Sınıflandırılması
Bilimsel gelişmeler, VUS’ların zamanla başka sınıflara kaymasına neden olabilir:
| Durum | Neye Dayanır? | Sonuç |
|---|---|---|
| Varyantın sık görüldüğü sağlıklı bireyler | Popülasyon verisi | Benign olarak yeniden sınıflandırılır |
| Aynı varyantın farklı bireylerde hastalıkla ilişkili bulunması | Klinik veri | Patojenik olarak yeniden sınıflandırılır |
| Laboratuvar deneyleriyle proteine etkisinin gösterilmesi | Fonksiyonel analiz | Sınıf değiştirir |
VUS Taşıyıcısı Bireylerde Yapılması Gerekenler
Klinik semptomlar dikkatle izlenmelidir.
Genetik danışmanlık hizmeti rutin hale getirilmelidir.
Yakın aile bireylerinde taşıyıcılık taraması yapılmalıdır.
Varyant hakkında güncel veriler izlenmelidir.
VUS ve Gebelik Planlaması
Aile planlaması sürecinde VUS taşıyıcısı bir bireyde:
Varyantın çocukta da bulunma ihtimali değerlendirilir.
Prenatal tanı ve preimplantasyon genetik tanı seçenekleri gündeme getirilebilir.
Çift, detaylı bir genetik danışmanlık sürecine alınmalıdır.
VUS’ların Etik Boyutu
Bir varyantın önemi bilinmediği halde hastaya bildirilmesi, bazı etik sorunları da beraberinde getirir:
Anksiyeteye yol açabilir.
Gereksiz tedavi ya da cerrahi müdahale kararlarına neden olabilir.
Sigorta ve iş güvencesi gibi sosyal sorunları tetikleyebilir.
Bu nedenle VUS’ların bildirimi, detaylı açıklama ve danışmanlıkla desteklenmelidir.
Sonuç: Bilimsel Bilginin Güncellenebilirliği
VUS’lar, genetik bilginin sürekli evrildiğinin bir göstergesidir. Bugün anlamlandıramadığımız bir varyant, yarın elimizdeki verilerle daha net bir şekilde tanımlanabilir. Bu süreçte önemli olan, hem hastaların hem de sağlık profesyonellerinin güncel bilgiyi takip etmeleri ve bilimsel gelişmeler ışığında karar vermeleridir.
📚 Güncel Kaynaklar (2024-2025)
Richards S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genet Med. 2024.
NCBI ClinVar Database. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
Ghosh R, et al. Variant classification and VUS reclassification trends. J Mol Diagn. 2024.
ACMG Laboratory Manual. Updated 2025.
