Giriş
Duchenne Müsküler Distrofi (DMD), çocukluk çağında ortaya çıkan ve ilerleyici kas zayıflığına yol açan kalıtsal bir kas hastalığıdır. X’e bağlı resesif kalıtım gösteren bu hastalık, özellikle erkek çocuklarında görülür. Genetik temelde dystrophin adlı yapısal bir proteinin üretimini engelleyen mutasyonlar yatar. Bu yazıda, DMD’nin moleküler patogenezinden başlayarak, hastalığın tanısal yaklaşımlarına, klasik tedavi yöntemlerine ve son yıllarda oldukça dikkat çeken ekson atlama tedavilerine kadar birçok güncel bilgiye yer verilecektir.
Duchenne Müsküler Distrofi Nedir?
DMD, DMD geni üzerinde yer alan ve genellikle büyük delesyon, duplikasyon veya nokta mutasyonlarıyla oluşan bozukluklar sonucunda distrofin proteininin hiç üretilmemesiyle karakterizedir. Distrofin, kas hücre zarını stabilize eden hayati bir proteindir. Yokluğu, kas hücrelerinin zamanla parçalanmasına ve yerini yağ/fibroz dokuya bırakmasına neden olur.
Epidemiyoloji
Her 3.500–5.000 erkek doğumda 1 oranında görülür.
Kadınlar taşıyıcıdır; nadiren belirti gösterebilir.
Tanı genellikle 2-5 yaş arası konur.
Moleküler Patogenez
DMD geni insan genomundaki en büyük gen olarak bilinir (yaklaşık 2.4 milyon baz çifti). Genin boyutundan dolayı mutasyonlara çok açıktır. Mutasyonlar genellikle:
Ekson delesyonları (%60–70)
Duplikasyonlar (%10)
Nokta mutasyonlar ve küçük indel’ler (%15–30)
Bu mutasyonlar okuma çerçevesini bozar (frameshift) ve mRNA’nın durdurulmasına veya fonksiyonsuz bir protein sentezine neden olur.
Klinik Bulgular
Yürümede gecikme, düşmeler, Gowers belirtisi
Baldır pseudohipertrofisi
Kardiyomiyopati
Solunum yetmezliği
Genellikle tekerlekli sandalye ihtiyacı 10–12 yaşlarında başlar.
20’li yaşların başlarında yaşam kaybı, genellikle kardiyak ya da respiratuvar nedenlerle olur.
Tanı Yaklaşımı
Klinik Bulgular + Aile Öyküsü
Laboratuvar:
CK (kreatin kinaz) çok yüksek (>10.000 IU/L)
EMG, kas biyopsisi (gerekirse)
Genetik analiz (MLPA ve ardından sanger/wes)
Klasik Tedavi Yaklaşımları
Kortikosteroidler (prednizon, deflazakort): Hastalığın ilerlemesini yavaşlatır.
Kardiyak ilaçlar: ACE inhibitörleri, beta blokerler
Solunum desteği: Non-invaziv ventilasyon
Rehabilitasyon, fizyoterapi
Ancak bu yöntemler semptomatik olup hastalığın genetik nedenini hedeflemez.
Genetik Tedavilerde Yeni Dönem: Ekson Atlama (Exon Skipping)
Nedir?
Ekson atlama, hatalı okuma çerçevesine neden olan mutasyon içeren eksonun, RNA düzeyinde “atlanarak” çerçevenin yeniden kazandırılmasıdır. Böylece tamamen fonksiyonsuz distrofine kıyasla, kısmen fonksiyonel bir protein sentezi sağlanır.
Mekanizma
Antisens oligonükleotid (AON) adı verilen küçük RNA parçaları kullanılır.
AON’lar, hatalı eksonun splice’lanmasını engeller.
Örneğin, ekson 51’in atlanmasıyla distrofine yakın bir protein elde edilir.
Amaç: DMD fenotipini Becker tipi daha hafif bir forma dönüştürmek.
Onaylı Ekson Atlama İlaçları
| İlaç Adı | Hedef Ekson | FDA Onayı | Üretici |
|---|---|---|---|
| Eteplirsen (Exondys 51) | Ekson 51 | 2016 | Sarepta |
| Golodirsen (Vyondys 53) | Ekson 53 | 2019 | Sarepta |
| Viltolarsen | Ekson 53 | 2020 | NS Pharma |
| Casimersen | Ekson 45 | 2021 | Sarepta |
Türkiye’de henüz ruhsatlı değildir ancak özel ithalatla erişilebilmektedir.
Etkinlik ve Sınırlılıklar
Avantajlar:
Spesifik genetik hedefe yönelik
Enjekte edilebilir formda uygulanabilir
Dezavantajlar:
Etki, tüm kas sistemine yayılmakta sınırlı olabilir
Her hasta için uygun ekson atlama mevcut olmayabilir
Devamlı enjeksiyon gerektirir
Yüksek maliyet
Uzun vadeli klinik yarar sınırlı kanıtlı
Kimler Uygun Aday?
Ekson 45, 51 veya 53 gibi okuma çerçevesi bozan delesyonlara sahip bireyler
Genetik testle mutasyon tipi net olarak belirlenmeli
Klinik fenotiple genetik veriler uyuşmalı
Güncel Araştırmalar ve Denemeler
Yeni Nesil AON’lar:
PMO yerine PPMO: Hücre içine daha iyi geçiş
U7-snRNA bazlı yöntemler
Diğer Deneysel Yaklaşımlar:
Gene therapy (microdystrophin transferi)
CRISPR-Cas9 ile düzeltme
Utrophin upregülasyonu
Kök hücre temelli rejeneratif tedaviler
Etik ve Erişim Sorunları
Fiyatlandırma ve geri ödeme sorunları
Küresel erişim eşitsizliği
Uzun vadeli güvenlik verileri eksik
Tedaviye yanıt kişiden kişiye değişebilir
Hasta ve Aileye Genetik Danışmanlık
Hastalığın seyri hakkında gerçekçi bilgi verilmeli
Taşıyıcılık testi ve prenatal tanı seçenekleri sunulmalı
Psikososyal destek ihmal edilmemeli
Klinik araştırmalara yönlendirme yapılabilir
Sonuç
Duchenne Müsküler Distrofi, genetik tabanlı nadir bir hastalık olarak modern biyoteknolojinin hedef hastalıklarından biri haline gelmiştir. Ekson atlama tedavileri, her ne kadar tam iyileşme sağlamasa da, semptomların azaltılması ve yaşam kalitesinin artırılmasında umut verici adımlar sunmaktadır. Her hastanın mutasyon tipi özelinde değerlendirilmesi ve bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirilmesi bu alanda ilerlemenin temel taşıdır.DMD gibi monogenik hastalıklarda uygulanan genetik müdahale yöntemleri hakkında daha fazla bilgi için “Gen Tedavisi” başlıklı yazımızı okuyabilirsiniz.
