Spina Bifida, NTD Genetik mi?

     Vertebral kanalın (omurga) embriyonel dönemde (gebelik sürecinde) orta hat birleşme defektlerine spinal disrafizm (omurga açıklığı) denir. Bu kapanma defektleri omur arka elemanlarını içeriyorsa spina bifida şeklinde isimlendirilir. Nöral tüp defektleri (NTD)’nin omuriliği tutan şeklidir. Nöral tüp defektlerinin beyni tutanı ise anensefalidir.

1. Spina bifida okülta (kapalı) murgadaki bu belli belirsiz defekt omuriliğin sıkışmasına ve gerilmesine neden olabilmektedir.

2. Spina bifida sistika (keseli spina bifida) Deri tabakası ile örtülü bir kese ya da kist mevcuttur. Meningosel ve meningomyelosel gibi farklı ağırlıklarda türleri vardır.

Spina Bifida, NTD

     Bir gebede spina bifida defektli bebek doğurma oranı 3/1000’dir. Bir annenin önceden orta hat defektli bir bebeği varsa, yeni doğuracağı bebekte oran 60/1000’e yükselir. Defektli bebek sayısı iki ise oran 130/1000’dir. Spina bifidalı bir annenin çocuğunda defektin görülme oranı 30/1000 olarak bilinmektedir. Spina bifida genetik, çevresel faktörlerin birarada rol aldığı bir durumdur. Gebelikte antiepileptik (valproik asit) kullanımı, annede tedavisiz diabetes mellitus, folik asit eksikliği spina bifida riskini arttırmaktadır. Folik Asit kullanımının nöroprotektif etkisi spina bifida riskini düşürmektedir.

      Spina bifida bazı genetik sendromlara da eşlik edebilir. Bu sendromlarda spina bifida dışında ciddi kardiyak anomaliler, mental retardasyon, ekstremite ve organ anomalileri de yer alabilir. Bu sendromlar çok nadir görülen sendromlardır.

        Spina bifidanın genetiğinde rol alan genlerden bahsedecek olursak. İlk olarak karşımıza nöroepitelyal hücre hareketinin yönlülüğüne müdahale eden PCP (düzlemsel hücre polaritesi) genleri karşımıza çıkar. (örneğin, WNT5A, WNT11PTK7, SEC24B, INTU ve FUZ genleri) GRHL2 geni önbeyin kapatılması için GRHL3 geni, orta torasik bölgenin arka kısmının kapatılması için gereklidir ve posterior nöroporun (PNP) kapatılması için GRLH2 ile işbirliği yapmaktadır.

     Mena, Vasp ve Evl gibi aktin düzenleyici proteinlerin genlerinde veya ABL1, ABL2, MAPK8 gibi hücre kinazları genlerindeki mutasyonlar ve MAPK9'un hepsi farelerde NTD’ye neden olmaktadır. NTD'ye neden olan ve kranial nöral krestte eksprese edilen iki gen, transkripsiyon faktörü Tcfap2a ve hücre adezyon faktörü Cdh2'dir (N-kaderin).

    Farelerin mutant embriyolarda CARTL (ALX1) ve ALX3'ün ekspresyon kaybı, anensefaliye neden olduğu görülmüştür. CART1 (ALX1) için mutant embriyolar, ön beyin kıvrımlarının gecikmeli kapanmasıyla birlikte, ön bölgede apoptoz ve geçici mezenkim eksikliğine sahiptir; %10'unda orta beyin eksensefali ve/veya bölünmüş yüz gelişir. INCA1 önce nöral tüp oluşumu öncesinde ve sırasında kraniyal mezenkimde ve daha sonra mezenkimde göçü sırasında kraniyal nöral krestte eksprese edilir. INCA1'in fonksiyon kaybı, orta beyin %5-7 oranında eksensefali yatkınlığına neden olur. 

    SALL gen ailesinin SALL1, SALL2 ve SALL4 üyeleri, kromatin yeniden şekillendirme kompleksleriyle etkileşime giren, heterodimerler oluşturabilen transkripsiyon baskılayıcılardır ve hepsi nöral kıvrım yükselmesi sırasında kraniyal nöroepitelde ifade edilir. Bu SALL genlerinin her biri için fonksiyon kaybı mutasyonları NTD’ne neden olur.

    Shroom3 (SHRM), F-aktini bağlayan ve hücre içindeki dağılımını düzenleyen bir hücre iskelet proteinini kodlar. Sinir katlanması sırasında Shroom3, kranial nöroepitelde, kraniyal mezenkimde kuvvetle eksprese edilir. Tüm Shroom3 mutant homozigotları orta-beyin ve arka-beyin eksensefali içerir, çoğu da bölünmüş yüze sahiptir ve bazılarında spina bifida aperta bulunur. 

   Kraniyal nöral tüp kapatma defektlerinde kadınların çarpıcı bir baskınlığı yıllardır bilinmektedir; insan anensefalik ve fare eksensefaliklerin yaklaşık üçte ikisi kadındır. İnsanlarda kraniyal nöral tüp kapatma kusurları arasındaki kadın fazlalığının nedenlerini tanımlamak zordur. Farelerde genetik deneyler, kraniyal NTD'ye daha yüksek duyarlılığın, Y'nin yokluğunda değil, kadınlarda iki X kromozomunun varlığından kaynaklandığını göstermiştir.

    Kadınlarda erkeklerden daha yüksek frekanslarda ortaya çıkan çeşitli bozuklukları açıklamak için önerilen bir mekanizma, inaktif X üzerindeki bazı genlerin değişken bir şekilde susturmadan kaçması ve bir gen ekspresyon dengesizliğine neden olmasıdır. Ek folik asit kadınlarda “heterokromatin havuzunu” telafi eder ve temel kromatin düzenleyici faktörlerin mevcudiyetini geri kazanması sağlar ve NTD'nin kadınlarla aynı risk seviyesini azaltır. Daha sonra, belki de farklı bir mekanizma yoluyla, bol folat, her iki cinsiyette de bu alt kümedeki NTD riskini azaltmak için vakaların genetik zayıflıkları ile etkileşime girer. Ayrıca erken gebelik sırasında maternal folik asit enjeksiyonu, Lrp2 mutantlarındaki NTD frekansını yarıya indirir.

    NTD’de folat yetersizliği, homosistein yüksekliği, MTHFR gen polimorfizmlerinin risk oluşturduğu bilinmektedir. Folat DNA sentezi, tamiri ve metilasyonunda rol alır. MTHFR gen varyantları folat’ın homosisteine yıkılmasını etkilemesi nedeniyle yetersizliği homosistein yüksekliğine neden olur.

    Gebelikten önce ve gebeliğinin ilk ayında folik asit takviyesi alan gebelerde NTD’de %50’ya varan azalma görülmektedir.

    Genel olarak baktığımızda spina bifida ve diğer NTD’leri poligenik multifaktöriyel kalıtıma sahip defektlerdir. Ayrıca gebelik sırasında 4. ayda yapılan üçlü tarama testindeki AFP (alfa feto protein) artışı NTD riski açısından hekimi uyarır. Ardından gebelik ileri düzey ultrasonlarla takip edilir. NTD saptanırsa aile ve bebeğin durumuna göre gebeliğin devamı ya da sonlandırılması için karar verilir.