Lösemi, Kan Kanseri Genetik Mekanizmaları

     Lösemiler, halk arasında kan kanseri olarak tabir edilir ve hematopoetik sistemden kaynaklanan neoplazik kan hastalıkları olarak adlandırılırlar. TP53 genindeki doğuştan gelen mutasyonlar gibi bir takım germline mutasyonlar kişinin ileriki hayatında lösemiyle karşılaşmasına neden olabileceği gibi, lösemiler büyük oranda poligenik multifaktöriyel kalıtım gösteren hastalıklardır. Günümüzde kanda ya da kemik iliğinde saptanan kanser hücreleri üzerindeki somatik yani tümör dokusuna ait değişiklikler löseminin tedavi ve takibinde büyük gelişme sağlamıştır. Burada ayrıntılarıyla bahsedeceğimiz kısım löseminin somatik hücre mutasyonlarıdır.

     Sitogenetik çalışmalar lösemilerin yaklaşık yarısında sık tekrarlayan kromozomal anormalliklerin bulunduğunu göstermiştir. Bu yapısal kromozom anormallikler translokasyonlar, inversiyonlar ve delesyonlardır. Etkilenen bölgelerde bulunan genlerin lökomogenezde, hematopoetik sistemin gelişimi ve fonksiyonunda rol oynadıkları gösterilmiştir. Lösemiler kan hücrelerinin gelişim, olgunlaşma ve homeostazis sürecinde rol oynayan genlerin anatomik (mutasyon gibi genetik) ya da fonksiyonel (metilasyon, epigenetik) olarak (somatik mutasyonu) hatalı çalışmaları nedeniyle ortaya çıkar. Genellikle özel bir hematopoetik farklılaşma hattının lösemisi ile sonuçlanır. Bu da hematopoezisin (kan hücre gelişimi) belli bir döneminde löseminin belli tiplerinin belirli gen yada genlerin değişime uğraması sonucu ortaya çıktığını düşündürür.

     Örneğin, bazı akut miyeloid lösemi (AML) olgularında, granülosit farklılaşmasında temel rolü olan C/EBP-α geni mutasyonları gösterilmiştir.

Gen regülasyonunun bozulduğu durumlarda ortaya çıkan lösemiler iki şekilde karşımıza çıkar.

1.Gen Füzyonu: Farklı bir protein genellikle ilgisiz bir protein ile füzyona uğrayarak (birleşerek) kimerik bir protein oluşturur. Bu kimerik protein hücrenin kansere dönüşümüne (malign transformation) sebep olur. Miyeloid lösemilerin büyük bir çoğunluğunda t(9;22), Philedelphia kromozomu yani bcr-abl translokasyonu gözlenmektedir.

2.Gen Aktivasyonu: Transkripsiyonu kontrol eden bir genin uygun olmayan bir biçimde başka bir genin kontrolu altına girmesidir. Gen aktivasyonu ile sonuçlanan kromozomal translokasyonlar lenf dokularında meydana gelir, gen ifadesinin kontrolü bozulur.

3.Diğer: Genetik ve epigenetik mekanizmalar, tümör baskılayıcı genlerde, onkogenlerde görülen nokta mutasyonlar, gen delesyonları ve DNA metilasyonu lösemiye neden olur. B hücreli kronik lenfositik lösemide, gözlenen ve bir tümör baskılayıcı gen olan p53 mutasyonları gözlenirken, plazma hücreli lösemilerde onkogenlerden N ve K-Ras aktive edici mutasyonları en sık genetik değişiklikler olarak bilinir.

     Lösemilerde gösterilen translokasyonların bir çoğunluğu hematopoetik farklılaşmada rol oynayan transkripsiyon faktörlerini etkilemektedirler. Bu faktörlerden biri corebinding factor, CBF, AML’lerde sık görülen bir translokasyon, t(8;21)’in kimerik proteini tarafından fonksiyonel olarak etkisiz hale getirilebilmektedir. Lösemi oluşurken temel nokta transkripsiyon faktörlerinin fonksiyonlarını etkilemektir, yani kök hücrelerden matür kan hücrelerine geçiş sağlanamaz.

Periferik Yayma, Blastlar

      Farklılaşmanın engellenmesi PML-RARa translokasyonu sonrası hızlı çoğalma basamağında RTK geninin aktivasyonu ile sağlandığı ileri sürülmüştür. İki mutajenik büyüme faktörü geni FLT3 ve c-kit mutasyonlarının AML vakalarında olması bu iki basamaklı lökomogenez hipotezini desteklemektedir.

     Lösemiler kendi kendini yenileme kapasitesi olan prelösemik kök hücrelerinden gelişmektedirler. Kronik myeloid lösemi blast hücrelerinde, mutasyona uğradığı gösterilmiş olan b-katenin proteininin hücre çekirdeğinde toplanmasının bu kök hücrelerinin kendi kendini yenileme özelliğinden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

     Tüm bu kromozomal ve genetik değişikliklerin rol aldığı yolaklara göre aynı hastalık için bile farklı tedavi protokolleri kullanılmaktadır. Bu ayrıntılı moleküler araştırmalar sonucu uygulanan tedaviler oldukça etkili hale gelmiştir. Lösemilerde çocuk ve erişkin hastaların yaşamları uzamış yaşam kaliteleri artmıştır.